Google zmapował wszystkie 9 miliardów możliwych mutacji w ludzkim DNA. Poszukiwanie przyczyn chorób może dzięki temu przyspieszyć

Ludzkie DNA to w zasadzie olbrzymi tekst składający się z trzech miliardów liter. Pojedyncza literówka może być całkowicie nieszkodliwa, ale może też stać za poważną chorobą – a ustalenie, o który przypadek chodzi, bywa dla naukowców żmudną pracą. Google DeepMind dlatego pozwolił swojej sztucznej inteligencji AlphaGenome z góry przeanalizować wszystkie możliwe jednoliterowe zmiany. Wynik opublikował jako AlphaGenome Atlas, ogólnodostępną mapę, w której badacze mogą znaleźć oszacowanie wpływu każdej z nich.

Ludzkie DNA to tekst składający się z trzech miliardów liter

DNA można sobie wyobrazić jako instrukcję, według której ciało buduje i zarządza swoimi komórkami. Jest zapisana tylko czterema „literami” A, C, G i T, a kompletny ludzki genom zawiera ich około 3 miliardy. W dowolnym miejscu pierwotna litera może zmienić się na jedną z pozostałych trzech. Trzy miliardy pozycji razy trzy możliwe zamiany dają właśnie te 9 miliardów jednoliterowych mutacji.

Tylko około 2% DNA bezpośrednio zawiera przepis na białka, czyli budulce i „robotników” komórek. Tę część naukowcy rozumieją dość dobrze. Pozostałe 98% działa raczej jako system przełączników i regulatorów, które określają, w której komórce dany gen się włączy, kiedy i jak silnie. Właśnie tutaj, według Google, kryje się większość wariantów, które są związane z cechami człowieka, w tym z podatnością na choroby. I tutaj jednocześnie najtrudniej jest oszacować, co spowoduje zmiana jednej litery. Odcinki regulacyjne wzajemnie na siebie wpływają, w każdej tkance zachowują się inaczej, a niektóre kontrolują geny, które leżą zupełnie gdzie indziej w genomie.

Zrozumienie, jak zmiany w DNA zakłócają tę regulację, jest według genetyka Carla de Boera z Uniwersytetu Kolumbii Brytyjskiej „kluczowe dla zrozumienia większości chorób”, jak powiedział serwisowi IEEE Spectrum.

Pracę, którą naukowcy dotychczas wykonywali sami, Google wykonał z wyprzedzeniem

Sam model AlphaGenome nie jest całkowitą nowością. Google DeepMind pokazał go już w czerwcu 2025 roku, w styczniu tego roku szczegółowo opisał go w czasopiśmie naukowym Nature i udostępnił za darmo do badań niekomercyjnych. Model potrafi porównać oryginalny i zmieniony odcinek DNA oraz oszacować, jak zmiana wpłynie na aktywność genów. Naukowcy musieli jednak sami wybrać, które mutacje chcą sprawdzić, napisać do tego kod i uruchomić obliczenia na własnym sprzęcie. De Boer uważa AlphaGenome za najlepszy model w branży, ale jednocześnie opisuje go jako „bardzo wolny i wymagający obliczeniowo”.

Atlas eliminuje ten krok. DeepMind wykonał obliczenia z wyprzedzeniem dla wszystkich 9 miliardów zmian i udostępnił wyniki za pośrednictwem portalu internetowego, który nie wymaga żadnego programowania. Naukowiec po prostu wyszukuje konkretną mutację i od razu widzi, czego model od niej oczekuje. Baza danych ma przy tym rozmiar około 1 petabajta, czyli około miliona gigabajtów, co według Google’a jest ponad trzydziestokrotnością bazy danych AlphaFold ze strukturami białek.

Na podobném principu Google DeepMind staví už několik let. AlphaFold v roce 2020 předpověděl 3D tvar bílkovin a dva z jeho tvůrců za něj v roce 2024 získali Nobelovu cenu za chemii. V roce 2023 pak AlphaMissense odhadl u 71 milionů možných změn v bílkovinách, jestli jsou spíš neškodné, nebo nebezpečné.

Tym razem jednak na początku wszystko wyglądało na niemożliwe do wykonania zadanie. Według Žigi Avseca z kierownictwa badań genomowych DeepMindu, pierwsze szacunki pokazały, że zespół musi przyspieszyć obliczenia około osiemdziesiąt razy, aby ukończyć atlas w rozsądnym czasie. Pomogła między innymi mniejsza i szybsza wersja modelu lub wyeliminowanie obliczeń, które niepotrzebnie się powtarzały.

Jedna liczba wskaże, którą mutację sprawdzić jako pierwszą

Oprócz szczegółowych prognoz, atlas wprowadza również nowość, o którą naukowcy, według IEEE Spectrum, długo prosili. Nazywa się to wynikiem AVI i jest to jedna liczba, która podsumowuje, jak bardzo dana mutacja może zakłócić procesy w komórce. Łączy prognozy AlphaGenome z modelem AlphaMissense i działa zarówno dla kodującej, jak i regulacyjnej części DNA. Badacze mogą w ten sposób szybko posortować długą listę podejrzanych mutacji według prawdopodobnego wpływu, zamiast przeglądać tysiące szczegółowych danych dla każdej z osobna.

Ponadto, za każdym wynikiem widać, który proces w komórce zmiana według modelu zakłóciłaby najbardziej. Na przykład, czy wpłynie na siłę, z jaką gen się włącza, czy na tak zwany splicing. Podczas splicingu komórka wycina niepotrzebne fragmenty z przepisanej informacji genetycznej, a błąd w tym kroku może prowadzić do wadliwego białka. Według pomiarów DeepMindu, wynik AVI w testach porównawczych skupiających się na szkodliwych mutacjach i rzadkich chorobach wypada najlepiej ze wszystkich dostępnych narzędzi, czego jednak nie jesteśmy w stanie niezależnie zweryfikować.

Atlas pomógł już odkryć przyczynę rzadkiej padaczki

Jak to wygląda w praktyce, pokazują pierwsi badacze, którzy pracowali z atlasem jeszcze przed jego publikacją. Zespół Laury Covill i Anne O’Donnell-Luria z amerykańskiego Broad Institute zastosował go do nierozwiązanych przypadków rzadkich chorób. W ich przypadku największym problemem jest znalezienie spośród tysięcy kandydatów tych kilku zmian, które faktycznie powodują chorobę. Posortowanie według wyniku AVI wyłoniło mutację w genie DNM1, którą poprzednie badania przeoczyły. Gen ten jest silnie związany z encefalopatią padaczkową, ciężką formą padaczki, w której napady zakłócają rozwój i funkcjonowanie mózgu.

Model dodatkowo opisał, co dokładnie robi mutacja: stworzyła błędne miejsce do splicingu, przez co komórka produkowała nienormalnie wydłużone białko. Eksperymenty laboratoryjne potwierdziły przewidywania i znalazły również inne mutacje w okolicy o podobnym działaniu. Według Google’a był to kluczowy dowód, dzięki któremu udało się rozwiązać ten przypadek.

Gareth Hawkes z brytyjskiego University of Exeter z kolei wykorzystał atlas do analizy danych genetycznych ponad 54 000 uczestników projektu UK Biobank, dużej brytyjskiej bazy danych zawierającej dane zdrowotne i genetyczne wolontariuszy. Rzadkich mutacji w regulacyjnej części DNA jest tak wiele, a większość z nich jest tak nieszkodliwa, że te istotne łatwo giną w szumie statystycznym. Kiedy jednak Hawkes zgrupował je według przewidywanego efektu, znalazł o 22% więcej powiązań między nimi a poziomami ważnych białek we krwi, na przykład białka PLA2G7 związanego ze starzeniem się. Skupiając się na 1% mutacji, które atlas uważa za najbardziej wpływowe, wytypował następnie 19 odcinków DNA związanych z indeksem masy ciała (BMI). Mogą one teraz służyć jako wskazówka do dalszych, ukierunkowanych badań.

Atlas nie stawia diagnozy u lekarza

Wiele chorób nie jest jednak spowodowanych pojedynczą mutacją, ale współdziałaniem wielu zmian genetycznych, czego nie uchwyci spojrzenie na jedną literę. AlphaGenome dodatkowo wokół każdej zmiany widzi odcinek o długości 1 miliona liter. Niektóre odcinki regulacyjne, tak zwane wzmacniacze, wpływają jednak na geny na jeszcze większą odległość, więc ich wpływ model oszacuje tylko z trudem.

De Boer zwraca uwagę również na sam wynik AVI. Jedna liczba jest z natury rzeczy uproszczeniem bardzo złożonego systemu. „Ma jasne zastosowanie, ale najprawdopodobniej łatwo będzie go źle zinterpretować” – uważa genetyk. Sam Google podkreśla, że AlphaGenome nie jest zatwierdzony do użytku klinicznego, a jego prognozy nie zastępują diagnozy lekarskiej. Dla przeciętnego człowieka atlas nie jest więc narzędziem do odczytywania z własnego testu genetycznego, na co zachoruje.

Główna korzyść leży gdzie indziej. Atlas ma pomóc naukowcom wybrać, które mutacje warto najpierw zweryfikować w laboratorium, a według Avseca może to znacząco przyspieszyć podstawowe badania, studia nad chorobami oraz rozwój leczenia. Do badań niekomercyjnych jest dostępny za darmo od 8 września, wersja komercyjna ma wkrótce trafić do Google Cloud.

Czy kiedyś powierzylibyście sztucznej inteligencji interpretację własnego DNA?

Źródła: Google DeepMind, IEEE Spectrum, Google